Forschungsfokus Experimentelle Infektionsforschung

Chronische Herpesvirusinfektionen

Derzeit sind 60-100% der Weltbevölkerung latent mit Herpesviren infiziert, was ein großes, bislang aber weitgehend unterschätztes, Gesundheitsrisiko darstellt. Eine Infektion mit dem humanen Zytomegalievirus (HCMV) ist die häufigste Ursache für Infektions-assoziierten Schwangerschaftsabbrüche. Auch kann eine vertikale HCMV-Infektion des Embryos zu Behinderungen des Neugeborenen führen, wie z.B. einer geistigen Behinderung oder Hörverlust. Andere Herpesviren, wie das Herpes Simplex Virus (HSV) oder das Varizella-Zoster-Virus (VZV), die gemeinhin als Auslöser für Lippenbläschen und Windpocken bekannt sind, können ebenso schwere Entzündungen des Gehirns hervorrufen. Unsere Arbeit fokussiert sich auf die Analyse von zellulären Erkennungsmechanismen, die eingedrungene Krankheitserreger erkennen. Dabei verfolgen wir das Ziel, besser zu verstehen, wie das Immunsystem Herpesviren erkennt und wie schützende Immunantworten gegen die Viren ausgelöst werden. Für diese Infektionsversuche nutzen wir Mausmodelle sowie humane Primärzellen. Die enge Zusammenarbeit mit den Klinikern hilft uns, anhand von Proben von Patienten z.B. mit einer viralen Enzephalitis Biomarker für solche Infektionen zu identifizieren.

Publikationen

Infektionsassoziierte Gewebeentzündungen

Im Rahmen verschiedener Virusinfektionen sind lediglich ein oder nur wenige Organe besonders betroffen. In Organen wie der Leber oder dem Gehirn, die eine spezielle Immuntoleranz aufweisen, können sich Viren leichter ausbreiten. Die Pathogenese der akuten viralen Hepatitis ist nach wie vor nur unzureichend verstanden. Deshalb gibt es auch keine gezielten immunologischen Therapien, die darauf abzielen, die Abwehrprozesse in der Leber so weit abzudämpfen, dass es im Rahmen der entzündlichen Reaktion nicht mehr zu einer Gewebszerstörung kommt. Virusinfektionen des ZNS zeigen oft schwere Krankheitsverläufe und weisen eine hohe Mortalitätsrate auf. Da auch die immunologischen Prozesse bei der Kontrolle einer zentralnervösen Virusinfektion kaum verstanden sind, sind auch hier die gezielten Therapiemöglichkeiten sehr limitiert. Deshalb versuchen wir sowohl bei der viralen Hepatitis als auch bei viralen Enzephalitiden die Rolle von gewebeständigen myeloiden Zellen, also Kupffer-Zellen in der Leber und Mikroglia im Gehirn zu charakterisieren. Weiterhin versuchen wir zu verstehen, wie die gewebeständigen myeloiden Zellen mit infiltrierenden Leukozyten interagieren und wie diese in das infizierte ZNS rekrutiert werden

Mit Hilfe der Erstellung eines Profils der molekularen Zusammensetzung von Liquor von Patienten mit zentralnervösen Infektionen hoffen wir Rückschlüsse auf Immunmechansimen und mögliche Organschäden bei Neuroinfektionen ziehen zu können. Außerdem untersuchen wir die Rolle von Itaconsäure (einem Intermediat des Zitronensäurezyklus, welches aktivierte myeloide Zellen produzieren) bei durch Infektionen ausgelösten Entzündungsreaktionen. In Zusammenarbeit mit der MHH (H. Baehre) konnte der erste Assay etabliert werden, der es ermöglicht, die Konzentration von Itaconsäure und deren Isomere Citracon- und Mesaconsäure in humanen Proben zu detektieren und so deren mögliche Eignung als Biomarker zu untersuchen.

Publikationen

Innovative Interventionsansätze

Um die Wirkung neuer therapeutischer monoklonaler Antikörper und RNA-basierter Adjuvantien untersuchen zu können, wurden innovative Testsysteme auf der Basis von primären humanen Zellen und Mausmodellen entwickelt. Im Rahmen der iMed Initiative der Helmholtz Gemeinschaft wurde eine Impfstudie initiiert, welche dazu beitragen soll, den Mechanismus des Impfschutzversagens nach HBV-Impfung zu klären. Des Weiteren testen wir momentan die Auswirkung neuartiger Formulierungen bei der Applikation bereits zugelassener Medikamente. Patienten, die an Autoimmunerkrankungen leiden, zeigen häufigere und besonders schwere Verläufe von Infektionserkrankungen. Deswegen liegt ein Fokus dieser Arbeitsgruppe auf der Entwicklung innovativer, insbesondere lokal wirksamer antientzündlicher Therapiestrategien.

Publikationen

Biomarker für Infektionskranheiten

Biomarker sind molekulare (z.B. C-reaktives Protein) oder nicht-molekulare (z.B. Fieber) Parameter, die verwendet werden können, um zwischen biologischen und pathologischen Prozessen zu unterscheiden oder die Reaktion auf eine Behandlung abzuschätzen. Molekulare Biomarker können sowohl vom Wirt als auch vom Pathogen gebildet werden. Mit der breiten Untersuchung von molekularen und zellulären Faktoren in humanen biologischen Proben wie Blut, Gewebe, oder Zerebrospinalflüssigkeit (Hirn- und Nervenflüssigkeit), beabsichtigen wir krankheitsspezifische Signaturen und präzise Marker zu identifizieren, um letztendlich die individualisierte Therapie und Prävention von Infektionserkrankungen zu verbessern. Dabei liegt ein besonderer Fokus auf der Identifizierung von Wirts-Biomarkern für Infektionen des zentralen Nervensystems (u.a. Herpesvirus-Reaktivierung) und von prognostischen Markern für eine unzureichende Immunantwort nach Impfungen (u.a. Grippe-Impfung bei älteren Menschen). 

Publikationen

Chronische Herpesvirusinfektionen

Tegtmeyer PK, Spanier J, Borst K, Becker J, Riedl A, Hirche C, Ghita L, Skerra J, Baumann K, Lienenklaus S, Doering M, Ruzsics Z, Kalinke U (2019) STING induces early IFN-β in the liver and constrains myeloid cell-mediated dissemination of murine cytomegalovirus. Nat Commun 10(1): 2830.

Chhatbar C, Detje CN, Grabski E, Borst K, Spanier J, Ghita L, Elliott DA, Jordão MJC, Mueller N, Sutton J, Prajeeth CK, Gudi V, Klein MA, Prinz M, Bradke F, Stangel M, Kalinke U (2018) Type I Interferon Receptor Signaling of Neurons and Astrocytes Regulates Microglia Activation during Viral Encephalitis. Cell Rep 25(1): 118-129.

Kuhn M, Sühs KW, Akmatov MK, Klawonn F, Wang J, Skripuletz T, Kaever V, Stangel M, Pessler F (2018) Mass-spectrometric profiling of cerebrospinal fluid reveals metabolite biomarkers for CNS involvement in varicella zoster virus reactivation. J Neuroinflammation 15(1): 20.

Borst K, Frenz T, Spanier J, Tegtmeyer PK, Chhatbar C, Skerra J, Ghita L, Namineni S, Lienenklaus S, Köster M, Heikenwaelder M, Sutter G, Kalinke U (2018) Type I interferon receptor signaling delays Kupffer cell replenishment during acute fulminant viral hepatitis. J Hepatol 68(4): 682-690.

Hirche C, Frenz T, Haas SF, Doring M, Borst K, Tegtmeyer PK, Brizic I, Jordan S, Keyser K, Chhatbar C, Pronk E, Lin S, Messerle M, Jonjic S, Falk CS, Trumpp A, Essers MAG, Kalinke U (2017) Systemic Virus Infections Differentially Modulate Cell Cycle State and Functionality of Long-Term Hematopoietic Stem Cells In Vivo. Cell Rep 19(11): 2345-2356.

Paijo J, Doring M, Spanier J, Grabski E, Nooruzzaman M, Schmidt T, Witte G, Messerle M, Hornung V, Kaever V, Kalinke U (2016) cGAS Senses Human Cytomegalovirus and Induces Type I Interferon Responses in Human Monocyte-Derived Cells. PLoS Pathog 12(4): e1005546.

Infektionsassoziierte Gewebeentzündungen

Hepatitis:

Koestner W, Spanier J, Klause T, Tegtmeyer PK, Becker J, Herder V, Borst K, Todt D, Lienenklaus S, Gerhauser I, Detje CN, Geffers R, Langereis MA, Vondran FWR, Yuan Q, van Kuppeveld FJM, Ott M, Staeheli P, Steinmann E, Baumgärtner W, Wacker F, Kalinke U (2018) Interferon-beta expression and type I interferon receptor signaling of hepatocytes prevent hepatic necrosis and virus dissemination in Coxsackievirus B3-infected mice. PLoS Pathog 14(8):e1007235. 

Borst K, Frenz T, Spanier J, Tegtmeyer PK, Chhatbar C, Skerra J, Ghita L, Namineni S, Lienenklaus S, Köster M, Heikenwaelder M, Sutter G, Kalinke U (2018) Type I interferon receptor signaling delays Kupffer cell replenishment during acute fulminant viral hepatitis. J Hepatol 68(4): 682-690.

Pfaender S, Grabski E, Detje CN, Riebesehl N, Lienenklaus S, Steinmann E, Kalinke U, Pietschmann T (2016) Hepatitis C Virus Stimulates Murine CD8alpha-Like Dendritic Cells to Produce Type I Interferon in a TRIF-Dependent Manner. PLoS Pathog 12(7): e1005736.

Grabski E, Wappler I, Pfaender S, Steinmann E, Haid S, Dzionek A, Pietschmann T, Kalinke U (2015) Efficient virus assembly, but not infectivity, determines the magnitude of hepatitis C virus-induced interferon alpha responses of plasmacytoid dendritic cells. J Virol 89(6): 3200-3208.

Encephalitis: 

Chhatbar C, Detje CN, Grabski E, Borst K, Spanier J, Ghita L, Elliott DA, Costa Jordão MJ, Mueller N, Sutton S, Prajeeth CK, Gudi V, Klein MA, Prinz M, Bradke F, Stangel M, Kalinke U (2018) Type I interferon receptor signaling of neurons and astrocytes regulates microglia activation during viral encephalitis. Cell Rep 25(1): 118-129.

Kuhn M, Sühs KW, Akmatov MK, Klawonn F, Wang J, Skripuletz T, Kaever V, Stangel M, Pessler F (2018) Mass-spectrometric profiling of cerebrospinal fluid reveals metabolite biomarkers for CNS involvement in varicella zoster virus reactivation. J Neuroinflammation 15(1): 20. 

Detje CN, Lienenklaus S, Chhatbar C, Spanier J, Prajeeth CK, Soldner C, Tovey MG, Schluter D, Weiss S, Stangel M, Kalinke U (2015) Upon intranasal vesicular stomatitis virus infection, astrocytes in the olfactory bulb are important interferon Beta producers that protect from lethal encephalitis. J Virol 89(5): 2731-2738.

Detje CN, Meyer T, Schmidt H, Kreuz D, Rose JK, Bechmann I, Prinz M, Kalinke U (2009) Local type I IFN receptor signaling protects against virus spread within the central nervous system. J Immunol 182(4): 2297-2304.

Innovative Interventionsansätze

Durán V, Yasar H, Becker J, Thiyagarajan D, Loretz B, Kalinke U, Lehr CM (2019) Preferential uptake of chitosan-coated PLGA nanoparticles by primary human antigen presenting cells. Nanomedicine 21:102073.

Ziegler A, Soldner C, Lienenklaus S, Spanier J, Trittel S, Riese P, Kramps T, Weiss S, Heidenreich R, Jasny E, Guzman CA, Kallen KJ, Fotin-Mleczek M, Kalinke U (2017) A New RNA-Based Adjuvant Enhances Virus-Specific Vaccine Responses by Locally Triggering TLR- and RLH-Dependent Effects. J Immunol 198(4): 1595-1605.

Frenz T, Grabski E, Buschjager D, Vaas LA, Burgdorf N, Schmidt RE, Witte T, Kalinke U (2016) CD4(+) T cells in patients with chronic inflammatory rheumatic disorders show distinct levels of exhaustion. J Allergy Clin Immunol 138(2): 586-589 e510.

Vogel S, Grabski E, Buschjager D, Klawonn F, Doring M, Wang J, Fletcher E, Bechmann I, Witte T, Durisin M, Schraven B, Mangsbo SM, Schonfeld K, Czeloth N, Kalinke U (2015) Antibody induced CD4 down-modulation of T cells is site-specifically mediated by CD64(+) cells. Sci Rep 5: 18308.

Frenz T, Grabski E, Duran V, Hozsa C, Stepczynska A, Furch M, Gieseler RK, Kalinke U (2015) Antigen presenting cell-selective drug delivery by glycan-decorated nanocarriers. Eur J Pharm Biopharm 95(Pt A): 13-17.

Bartholomaeus P, Semmler LY, Bukur T, Boisguerin V, Romer PS, Tabares P, Chuvpilo S, Tyrsin DY, Matskevich A, Hengel H, Castle J, Hunig T, Kalinke U (2014) Cell contact-dependent priming and Fc interaction with CD32+ immune cells contribute to the TGN1412-triggered cytokine response. J Immunol 192(5): 2091-2098. 

Biomarker für Infektionskranheiten

Akmatov MK, Riese P, Trittel S, May M, Prokein J, Illig T, Schindler C, Guzman CA, Pessler F (2019) Self-reported diabetes and herpes zoster are associated with a weak humoral response to the seasonal influenza A H1N1 vaccine antigen among the elderly. BMC Infect Dis 19(1): 656.

Suhs KW, Novoselova N, Kuhn M, Seegers L, Kaever V, Muller-Vahl K, Trebst C, Skripuletz T, Stangel M, Pessler F (2019) Kynurenine is a cerebrospinal fluid biomarker for bacterial and viral CNS infections. J Infect Dis 220(1): 127-138.

Ratuszny D, Suhs KW, Novoselova N, Kuhn M, Kaever V, Skripuletz T, Pessler F, Stangel M (2019) Identification of Cerebrospinal Fluid Metabolites as Biomarkers for Enterovirus Meningitis. Int J Mol Sci 20(2). pii: E337.

Kuhn M, Sühs KW, Akmatov MK, Klawonn F, Wang J, Skripuletz T, Kaever V, Stangel M, Pessler F (2018) Mass-spectrometric profiling of cerebrospinal fluid reveals metabolite biomarkers for CNS involvement in varicella zoster virus reactivation. J Neuroinflammation 15(1): 20.

Akmatov MK, Jentsch L, Riese P, May M, Ahmed MW, Werner D, Rosel A, Prokein J, Bernemann I, Klopp N, Prochnow B, Illig T, Schindler C, Guzman CA, Pessler F (2017) Motivations for (non)participation in population-based health studies among the elderly - comparison of participants and nonparticipants of a prospective study on influenza vaccination. BMC Med Res Methodol 17(1): 18.

Akmatov MK, Riese P, May M, Jentsch L, Ahmed MW, Werner D, Rosel A, Tyler M, Pessler K, Prokein J, Bernemann I, Klopp N, Prochnow B, Trittel S, Tallam A, Illig T, Schindler C, Guzman CA, Pessler F (2017) Establishment of a cohort for deep phenotyping of the immune response to influenza vaccination among elderly individuals recruited from the general population. Hum Vaccin Immunother 13(7): 1630-1639.