Projekte Biomarker für Infektionskrankheiten
Biomarker im Hirnwasser für frühe Diagnose und Risikoabschätzung von Infektionen des zentralen Nervensystems
Infektionen des zentralen Nervensystems können häufig nicht von nicht-infektiösen entzündlichen Erkrankungen unterschieden werden und ein Nachweis der Krankheitserreger ist oft schwierig und hängt auch von Methodik, Pathogen und Zeitintervall zwischen der Lumbalpunktion und dem Beginn der Infektion ab. In Zusammenarbeit mit der Klinik für Neurologie (M. Stangel, K.-W. Sühs) und der Zentralen Forschungseinrichtung Metabolomics (H. Bähre, beide MHH) sind wir auf der Suche nach Stoffwechselprodukten im Hirnwasser (Liquor cerebrospinalis), die als Biomarker für Risikoabschätzung und Frühdiagnose von Patientinnen und Patienten mit Verdacht auf ZNS-Infektionen dienen können. Ein weiteres Ziel ist die Identifikation von Stoffwechselwegen, die an der Entstehung von Zellschäden während einer ZNS-Infektion beteiligt sind. Wir hatten zunächst Liquorproben von Patientinnen und Patienten mit Reaktivierung des Windpockenvirus (Varicella-Zoster-Virus, VZV) untersucht, da diese Erkrankung ein breites Spektrum in Bezug auf Schweregrad und Komplikationen umfasst. Diese Arbeit haben wir auf ZNS Infektionen durch Herpesviren, Enteroviren, Coronaviren und durch Bakterien ausgeweitet. Aktuell liegt unser Schwerpunkt auf der Identifizierung von Biomarkern für Long COVID und für die Unterscheidung zwischen viral und autoimmun bedingten Erkrankungen des ZNS.
Publikationen
Funktionelle Biomarker für Atemwegsinfektionen
Unser Schwerpunkt liegt auf Infektionen der Lunge, insbesondere Influenza, COVID-19, ambulant erworbene Pneumonie und Tuberkulose (TB), da bei allen drei Krankheitsbildern ein großer Bedarf nach besserer Diagnostik, Patientenstratifizierung und Therapie herrscht. Unsere TB Studien beruhen auf einer mehrjährigen Zusammenarbeit mit dem Instituto Oswaldo Cruz in Rio de Janeiro (Brasilien). Wegen ihrer vielseitigen regulatorischen Funktionen bilden RNA Moleküle eine wichtige Säule unserer Biomarkerstudien. Stoffwechselprodukte (Metabolite) sind ein weiterer Schwerpunkt, da sie sowohl den Anfang als auch das Ende vieler wichtiger biologischer Regelkreise darstellen. Die körpereigenen Isomere Itacon-, Mesacon- und Citraconsäure haben ausgeprägte immunmodulatorische, zellschützende und antivirale Eigenschaften. In Zusammenarbeit mit der Abteilung Struktur und Funktion der Proteine des HZI haben wir die Kristallstruktur des für die Synthese der Itaconsäure verantwortlichen Enzyms, cis-Aconitat-Decarboxylase (ACOD1, Irg1), aufgeklärt. Aktuell untersuchen wir die drei Isomere und verwandte Moleküle als Biomarker und ergänzende Therapien für schwere Virusinfektionen, sowie ACOD1-Hemmer als immunstimulierende Wirkstoffe, um einer Erschöpfung der Immunität („immune exhaustion“) bei schweren viralen und bakteriellen Infektionen entgegenzuwirken. .
Publikationen
Prädiktive Biomarker für eine schwache Immunantwort auf die Influenza- und Hepatitis B-Impfung bei älteren Personen
- Influenza
Ältere Menschen haben das höchste Risiko einer schweren Influenzainfektion, aber tragischerweise auch ein hohes Risiko einer unzureichenden Immunantwort auf die Grippeimpfung. Daher suchen wir gemeinsam mit der Abteilung Vakzinologie des HZI (C. Guzman) nach Biomarkern und persönlichen Risikofaktoren für eine schwache Immunantwort auf die Grippeimpfung bei älteren Mitmenschen. Gemeinsam mit dem Clinical Research Centre Hannover (C. Schindler, T. Illig) haben wir 2014/15 eine Pilotstudie (n=34) sowie 2015/16 eine Hauptstudie (n=200) mit Teilnehmern aus der Region Hannover durchgeführt. Bisher haben wir zwei Zytokine (IL-8, IL-18) identifiziert, deren Plasmakonzentrationen in beiden Studien in der Gruppe der Personen ohne adäquate Impfantwort (non-responder) geringer waren als bei Personen mit einer adäquaten Impfantwort (responder). Einerseits könnten niedrige Konzentrationen im Blut als Warnsignal für eine unzureichende Impfantwort dienen könnten, andererseits könnte vielleicht eine Anhebung der Spiegel (z. B. durch Injektion mit der Impfung) die Impfantwort verbessern.
- Hepatitis B
2017 gründeten wir das Kirgisisch-Deutsche Hepatitis Forschungsnetzwerk (HepB-KyrD). Unsere Partner in Bishkek, Kirgisistan, haben eine Studie durchgeführt, in der sie zwei Impfschemata verglichen haben, wobei die dritte Dosis entweder sechs oder drei Monate nach der ersten Dosis gegeben wurde. Diese Studie bestätigte, dass die Impfantwort bei älteren Menschen schwächer ist und dass ein längeres Intervall zwischen der ersten und dritten Dosis zu einem besseren Impfschutz führt. Sie zeigte auch, dass die Unterschiede im Impferfolg zwischen den beiden Impfschemata bei älteren Studienteilnehmern am größten waren. Aktuell suchen wir nach frühen prädiktiven Biomarkern für die Immunantwort auf Hepatitis B-Virus-Impfung.
Publikationen
Cerebrospinalfluid-Biomarker für frühe Diagnose und Risikoabschätzung von Infektionen des zentralen Nervensystems
Al-Mekhlafi A, Sühs K-W, Schuchardt S, Kuhn M, Müller-Vahl K, Trebst C, Skripuletz T, Klawonn F, Stangel M*, Pessler F*. *Equal contribution. Elevated free phosphatidylcholine levels in cerebrospinal fluid distinguish bacterial from viral CNS infections. Cells 2021; 10, 1115. doi.org/10.3390/cells10051115
de Araujo LS, Pessler K, Suhs KW, Novoselova N, Klawonn F, Kuhn M, Kaever V, Muller-Vahl K, Trebst C, Skripuletz T, Stangel M*, Pessler F* (2020) Phosphatidylcholine PC ae C44:6 in cerebrospinal fluid is a sensitive biomarker for bacterial meningitis. J Transl Med 18(1): 9. *equal contribution
Suhs KW, Novoselova N, Kuhn M, Seegers L, Kaever V, Muller-Vahl K, Trebst C, Skripuletz T, Stangel M*, Pessler F* (2019) Kynurenine is a cerebrospinal fluid biomarker for bacterial and viral CNS infections. J Infect Dis 220(1): 127-138. *equal contribution
Ratuszny D, Suhs KW, Novoselova N, Kuhn M, Kaever V, Skripuletz T, Pessler F*, Stangel M* (2019) Identification of Cerebrospinal Fluid Metabolites as Biomarkers for Enterovirus Meningitis. Int J Mol Sci 20(2) *equal contribution
Kuhn M, Sühs KW, Akmatov MK, Klawonn F, Wang J, Skripuletz T, Kaever V, Stangel M, Pessler F (2018) Mass-spectrometric profiling of cerebrospinal fluid reveals metabolite biomarkers for CNS involvement in varicella-zoster virus reactivation. J Neuroinflamm 15 (1): 20.
Funding:
iMed, the Helmholtz Association's Cross Programme Initiative on Personalised Medicine (2014-2020)
Biomarker für Atemwegsinfektionen
Waqas FH, Shehata M, Elgaher WAM, Lacour A, Kurmasheva N, Begnini F, Kiib AE, Dahlmann J, Chen C, Poulsen T, Merkert S, Martin U, Olmer R, Olagnier D, Hirsch AKH, Pleschka S, Pessler F. 2023 NRF2 activators inhibit influenza A virus replication by interfering with nucleo-cytoplasmic export of viral RNPs in an NRF2-independent manner. PLoS Pathog; 19(7):e1011506.
Arshad H, Siokis K, Franke R, Habib A, et al., Pessler F. Reprogramming of amino acid metabolism differs between community-acquired pneumonia and infection-associated exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Cells 2022; 11, 2283. Doi: 10.3390/cells11152283
Waqas FSH, Sohail A, Nguyen AHA, et al., Pessler F. 2022 ISG15 deficiency features a complex cellular phenotype that responds to treatment with itaconate and derivatives. Clin Transl Med 12:e931. doi: 10.1002/ctm2.931.
Chen F, Elgaher WAM, Winterhoff M, Büssow K, et al., Pessler F. Citraconate inhibits ACOD1 (IRG1) catalysis, reduces interferon responses and oxidative stress, and modulates inflammation and cell metabolism. Nature Metabolism 2022; doi.org/10.1038/s42255-022-00577-x.
Sohail S, Iqbal AA, Sahini N, Chen F, et al., Pessler, F. Itaconate and derivatives reduce interferon responses and inflammation in influenza A virus infection. PLoS Pathog 2022; 18(1):e1010219.
Funding:
Helmholtz Association; Pre4D Fund (2022-2023)
AMPRO – Aging and Metabolic Programming (2018-2021)
BMBF; COVID-Protect (coordinator) (2020-2022)
iMed, the Helmholtz Association‘s Cross Programme Inititiative on Personalised Medicine (2014-2020)
Prädiktive Biomarker für eine schwache Immunantwort auf die Influenza-Impfung in älteren Personen
Akmatov MK, Riese P, Trittel S, May M, Prokein J, Illig T, Schindler C, Guzman CA, Pessler F (2019) Self-reported diabetes and herpes zoster are associated with a weak humoral response to the seasonal influenza A H1N1 vaccine antigen among the elderly. BMC Infect Dis 19(1): 656.
Akmatov MK, Jentsch L, Riese P, May M, Ahmed MW, Werner D, Rosel A, Prokein J, Bernemann I, Klopp N, Prochnow B, Illig T, Schindler C, Guzman CA, Pessler F (2017) Motivations for (non)participation in population-based health studies among the elderly - comparison of participants and nonparticipants of a prospective study on influenza vaccination. BMC Med Res Methodol 17(1): 18.
Akmatov MK, Riese P, May M, Jentsch L, Ahmed MW, Werner D, Rosel A, Tyler M, Pessler K, Prokein J, Bernemann I, Klopp N, Prochnow B, Trittel S, Tallam A, Illig T, Schindler C, Guzman CA, Pessler F (2017) Establishment of a cohort for deep phenotyping of the immune response to influenza vaccination among elderly individuals recruited from the general population. Hum Vaccin Immunother 13(7): 1630-1639.