Projekte Biomarker für Infektionskrankheiten

Projekte Biomarker für Infektionskrankheiten

Biomarker im Hirnwasser für frühe Diagnose und Risikoabschätzung von Infektionen des zentralen Nervensystems

Infektionen des zentralen Nervensystems können häufig nicht von nicht-infektiösen entzündlichen Erkrankungen unterschieden werden und ein Nachweis der Krankheitserreger ist oft schwierig und hängt auch von Methodik, Pathogen und Zeitintervall zwischen der Lumbalpunktion und dem Beginn der Infektion ab. Außerdem besteht ein starker Bedarf an adjuvanten Therapien für ZNS Infektionen, da dauerhafte neurologische Schäden trotz zeitgerechter Behandlung gegen die Krankheitskeime entstehen können. In Zusammenarbeit mit der Klinik für Neurologie (M. Stangel) und der Zentralen Forschungseinrichtung Metabolomics (H. Bähre, beide MHH) sind wir auf der Suche nach Stoffwechselprodukten in der Hirnflüssigkeit (Liquor cerebrospinalis, Cerebrospinalflüssigkeit), die als Biomarker für die Risikoabschätzung und Frühdiagnose von Patientinnen und Patienten mit Verdacht auf ZNS-Infektionen dienen können, sowie für Stoffwechselwege, die bei der Entstehung von Nervenzellen im Gehirn beteiligt sind. In einem Pilotprojekt haben wir Liquorproben von Patientinnen und Patienten mit Reaktivierung des Windpockenvirus (Varicella-Zoster-Virus, VZV), untersucht, da diese Erkrankungen ein großes Spektrum in Bezug auf Schweregrad und Komplikationen umfasst. Dieses Spektrum reicht von einer unkomplizierte Gürtelrose bis zu einer schweren, lebensbedrohlichen Enzephalitis. Diese Arbeit haben wir nun auf bakterielle und andere virale Erreger ausgeweitet, insbesondere auf andere chronische Herpesvirus-Infektionen, wie z. B. HSV-1. Ein strategischer Vorteil der Arbeit an chronischen Herpesvirusinfektionen ist die Tatsache, dass im Raum Hannover/Braunschweig in diesem Bereich ausgezeichnete Forschung betrieben wird, sodass wir die funktionelle Relevanz der identifizierten Biomarkerkandidaten direkt durch Kooperationen mit anderen Wissenschaftlern untersuchen können. 

Publikationen 

Biomarker für Atemwegsinfektionen

Unser Schwerpunkt liegt auf Infektionen der Lunge, insbesondere Influenza (die Grippe), ambulant erworbene Pneumonie und Tuberkulose (TB), da bei allen drei Krankheitsbildern ein großer Bedarf nach besserer Diagnostik und Patientenstratifizierung herrscht und außerdem die Symptome ähnlich sein können, die Therapien sich jedoch stark voneinander unterscheiden. Unsere TB Studien beruhen auf einer mehrjährigen Zusammenarbeit mit dem Instituto Oswaldo Cruz in Rio de Janeiro (Brasilien). Wegen ihrer vielseitigen regulatorischen Funktionen bilden RNA Moleküle, insbesondere kleine nichtkodierende RNA, eine wichtige Säule unserer Biomarkerstudien. Stoffwechselprodukte (Metabolite) sind ein weiterer Schwerpunkt, da sie sowohl den Anfang als auch das Ende vieler wichtiger biologischer Regelkreise darstellen. Ein Produkt des Krebs-Zyklus, die Itaconäure, wurde unlängst als maßgebliche Schaltstelle für die Regulierung der Funktion von Zellen der angeborenen Immunität identifiziert und hat daher hohes Biomarkerpotential. Wir haben eine massenspektrometrische Nachweismethode (LC-MS/MS) für die Itaconsäure und ihre Isomere Citracon – und Mesaconsäure entwickelt, um ihre Konzentrationen in Bioproben von Patienten zuverlässig messen zu können. In einer Zusammenarbeit mit der Abt. für Strukturbiologie des HZI haben wir die Kristallstruktur des für die Synthese der Itaconsäure verantwortlichen Enzyms, cis-Aconitat-Decarboxylase (CAD, ACOD1; auch bekannt als immune response gene 1, Irg1), aufgeklärt. Wir beginnen nun, die Auswirkung von natürlich vorkommenden Varianten in der Itaconsäuresynthese auf die Anfälligkeit für Atemwegsinfektionen beim Menschen zu untersuchen. 

Publikationen

Prognostische Biomarker für eine schwache Immunantwort auf die Influenza-Impfung bei älteren Personen

Ältere Mitmenschen haben das höchste Risiko einer schweren Influenzainfektion, aber –tragischerweise- auch ein hohes Risiko einer unzureichenden Immunantwort auf die Grippeimpfung. Daher haben wir in diesem Projekt mit der MHH Core Facility (C. Schindler), der CRC Biobank (T. Illig) und der Abteilung Vakzinologie des HZI (C. Guzman) zusammengearbeitet, um Biomarker und persönliche Risikofaktoren für eine schwache Immunantwort auf die Grippeimpfung bei Personen ab 65 Jahren zu identifizieren. Gemeinsam haben wir eine Pilotstudie (n=34) in Winter 2014-15 sowie eine Hauptstudie (n=200) im Winter 2015-16 durchgeführt. Der resultierende duale Datensatz bildet die Ausgangsbasis für die biostatistische Identifizierung und initiale Validierung von Biomarkerkandidaten. Bisher haben wir zwei Zytokine (IL-8 und IL-18) identifiziert, deren Plasmakonzentrationen in beiden Studien in der Gruppe der Personen ohne adäquate Impfantwort (non-responder) geringer waren als bei Personen mit einer adäquaten Impfantwort (responder). Diese Ergebnisse sind von daher besonders interessant, als zum einen niedrige Konzentrationen im Blut als Warnsignal für eine unzureichende Impfantwort dienen können, zum anderen es aber auch denkbar ist, dass eine Anhebung der Spiegel (z. B. durch Injektion mit der Impfung) die Impfantwort verbessern könnte. 

Publikationen

Cerebrospinalfluid-Biomarker für frühe Diagnose und Risikoabschätzung von Infektionen des zentralen Nervensystems

Suehs KW, Novoselova N, Kuhn M, Seegers L, Kaever V, Müller-Vahl K, Trebst C, Skripuletz T, Stangel M*, Pessler F*. *Equal contribution. Kynurenine is a cerebrospinal fluid biomarker for bacterial and viral CNS infections. J Infect Dis. 2019; 220:127-138.

Ratuszny D, Sühs KW, Novoselova N, Kuhn M, Kaever V, Skripuletz T, Pessler F*, Stangel M*. *Equal contribution. Identification of cerebrospinal fluid metabolites as biomarkers for enterovirus meningitis.  Int J Mol Sci. 2019; 20(2) 337. doi: 10.3390/ijms20020337

Kuhn M, Sühs KW, Akmatov MK, Klawonn F, Wang J, Skripuletz T, Kaever V, Stangel M, Pessler F. (2018) Mass-spectrometric profiling of cerebrospinal fluid reveals metabolite signatures and biomarkers for CNS involvement in varicella zoster virus reactivation. Mass-spectrometric profiling of  cerebrospinal fluid reveals metabolite biomarkers for CNS involvement in varicella-zoster virus reactivation. J Neuroinflamm, 15:20.

Biomarker für Atemwegsinfektionen

Chen F*, Lukat P*, Iqbal A, … Blankenfeld W, Büssow K*, Pessler F*. *Equal contribution. Crystal structure of cis-aconitate decarboxylase reveals the impact of naturally occurring human mutations on itaconate synthesis.  Proc Nat Acad Sci USA. 2019 (doi: 10.1073/pnas.1908770116. ePub ahead of print).

Samir M, Vidal RO, Abdallah F, Capece V, Seehusen F, Geffers R, Hussein A, Ali AAH, Bonn S, Pessler F. Organ-specific small non-coding RNA responses in domestic (Sudani) ducks experimentally infected with highly pathogenic avian influenza virus (H5N1). RNA Biology (ePub ahead of print).

Ramli SR, Moreira G, Zantow J, Goris M, Nguyen VK, Novoselova N, Pessler F*, Hust M*. *Equal contribution. Discovery of Leptospira spp. seroreactive peptides using ORFeome Phage Display.  PLoS Negl Trop Dis. 2019; 13(1):e0007131.

Loof T, Sohail A, Bahgat MM, Tallam A, Arshad H, Akmatov MK, Pils MC, Heise U, Beineke A, Pessler F. Early lymphocyte loss and increased granulocyte/lymphocyte ratio predict systemic spread of Streptococcus pyogenes in a mouse model of acute skin infection. Front Cell Infect Microbiol. 2018; 8:101. doi.org/10.3389/fcimb.2018.00101.

Strehlitz A, Goldmann O, Pils M, Pessler F, Medina E. An interferon signature discriminates pneumococcal from staphylococcal pneumonia. Front Immunol 2018; 9:1424. |doi.org/10.3389/fimmu.2018.01424.

Preusse M., Schughart K, and Pessler F. Host genetic background strongly affects pulmonary miRNA expression before and during influenza A virus infection. Front Immunol 2017; 8:246 doi: 10.3389/fimmu.2017.00246.

de Araujo LS, Vaas LA, Ribeiro-Alves M, Geffers M, et al, … Pessler F.*, Saad MH*. *[equal contribution]. Transcriptomic biomarkers for tuberculosis: evaluation of DOCK9, EPHA4, and NPC2 mRNA expression in peripheral blood. Front Microbiol 2016; 7:1586.

Preusse M, Schughart K, Wilk E, Klawonn F, Pessler F. Hematological parameters in the early phase of influenza A virus infection in differentially susceptible inbred mouse strains. BMC Research Notes 2015; 8:225.

Prognostische Biomarker für eine schwache Immunantwort auf die Influenza-Impfung in älteren Personen

Akmatov MK, Jentsch L, Riese P, May M, Ahmed MW, Werner D, Rösel A, Prokein J, Bernemann I, Klopp N, Prochnow B, Illig T, Schindler C, Guzman, Pessler F. Motivations for (non)participation in population-based health studies among the elderly – comparison of participants and nonparticipants of a prospective study on influenza vaccination. BMC Biomed Res Methodol 2017; 17:18. doi: 10.1186/s12874-017-0302-z

Akmatov MK, Riese P, May M, Jentsch L, Ahmed MW, Werner D, Rösel A, Tyler M, Pessler K, Prokein J, Bernemann I, Klopp N, Prochnow B, Trittel S, Tallam A, Illig T, Schindler C, Guzman CA, Pessler F. Establishment of a cohort for deep phenotyping of the immune response to influenza vaccination among elderly individuals recruited from the general population. Human Vacc Immunother 2017; 10:1-10.

Akmatov MK, Riese P, Trittel S, May M, Prokein J, Illig T, Schindler C, Guzmán CA, Pessler F. Self-reported diabetes and herpes zoster are associated with a weak humoral response to the seasonal influenza A H1N1 vaccine antigen among the elderly. BMC Infect Dis 2019; 19(1) : 656.