Montag 23. September 2019

Crystal structure of cis-aconitate decarboxylase reveals the impact of naturally occurring human mutations on itaconate synthesis

Fangfang Chen

Kernaussage

Die Itakonäure ist ein kleines Molekül, das seit über 100 Jahren als Stoffwechselprodukt von Pilzen bekannt ist und (durch seine hoch reaktiven Doppelbindungen und die biotechnologische Herstellung in großen Mengen) eine wichtige Rolle in der Herstellung von Kunststoffen spielt. Überraschenderweise wurde sie unlängst auch als wichtiges entzündungshemmendes Stoffwechselprodukt im menschlichen Immunsystem entdeckt. Ein wesentliches Hemmnis für Untersuchungen über die Itakonsäure im menschlichen Immunsystem war jedoch die Tatsache, dass die Struktur des für die Itakonsäure zuständigen Enzyms (cis-Aconitat Decarboxylase, ACOD1 [human], CAD [nicht-human]; auch bekannt als Irg1) nicht bekannt war. In einer Zusammenarbeit mit der Abteilung Struktur und Funktion der Proteine des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung haben wir die Struktur dieses Enzyms aufgeklärt, das aktive Zentrum identifiziert und natürliche Varianten im ACOD1-Gen gefunden, welche die Itakonsäuresynthese erhöhen oder verhindern. Die letzteren sind extrem selten, was darauf hin deutet, dass die Itakonsäure in der menschlichen Evolution eine wichtige Rolle gespielt hat. 

Translationale Bedeutung

Diese Ergebnisse werden es jetzt ermöglichen, die Auswirkung von natürlichen Varianten im ACOD1-Gen auf das Risiko von infektionsbedingten und entzündlichen Erkrankungen zu untersuchen, und zielgerichtet Substanzen zu entwickeln, mit denen die Itakonsäuresynthese im Immunsystem beeinflusst werden kann.