A healthy immune system protects us daily from attacks by pathogens. However, when our defense gets out of balance and the immune cells are directed against the body's own tissue, an autoimmune disease arises. The treatment of Crohn's disease, rheumatoid arthritis or multiple sclerosis - to name only a few autoimmune diseases - is long and has many serious side effects. A promising new approach is taken by physicians with so-called CD4-blocking therapeutic antibodies, some of which are already in clinical trials. Scientists at the TWINCORE in Hanover have now discovered a mechanism which opens new perspectives for this antibody therapy.
Es gibt Hunderte von Autoimmunerkrankungen und drei Hauptgruppen aus der Immunzellriege spielen bei deren Entstehung eine zentrale Rolle: Dendritische Zellen, T-Helferzellen und Regulatorische T-Zellen. Dendritische Zellen erkennen und verarbeiten Krankheitserreger sowie körpereigene Bestandteile und geben die Information an T-Helferzellen weiter. Diese leiten dann die Abwehr gegen die als gefährlich eingestuften Zellen ein. Regulatorische T-Zellen haben die Aufgabe, die Reaktionen des Immunsystems zu bremsen, damit die Immunzellen nicht übereifrig den eigenen Organismus schädigen. Und irgendwo in diesem System schleicht sich bei einer Autoimmunerkrankung ein Fehler ein. Alle diese Zelltypen haben eins gemeinsam: Sie tragen CD4-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche und an diesen Rezeptoren greifen die neuen Therapeutischen Antikörper an. Sie blockieren den CD4-Rezeptor. Was dann genau in der Immunkaskade geschieht? Das ist noch nicht klar.
"Die Behandlung mit CD4-Antikörpern ist deshalb so interessant", erklärt Dr. Christian Thomas Mayer vom Institut für Infektionsimmunologie am TWINCORE, "weil sich Immunreaktionen damit wahrscheinlich selektiver ausschalten lassen und somit die gewünschte Immunreaktion auf Infektionserreger erhalten bleibt." Der Grund: es werden nur übereifrige Immunzellen zum Zeitpunkt der Behandlung durch den Antikörper gebremst. Bei einer Autoimmunerkrankung würden genau diese die Krankheit auslösen und die Behandlung sorgt dafür, dass das Immunsystem den Auslöser dieser falschen Immunreaktion zu tolerieren lernt. Später eintreffende Fremdkörper wie etwa Krankheitserreger würden dann - theoretisch - vom Immunsystem wieder bekämpft werden.
Bislang gingen die Wissenschaftler davon aus, dass besonders die CD4-Rezeptoren auf den Regulatorischen T-Zellen für diese Toleranz zuständig sind. "Wir haben die Therapie mit CD4-Antikörpern nun mit Mäusen getestet, die eine starke Autoimmunerkrankung zeigen, aber gar keine Regulatorischen T-Zellen besitzen", sagt Christian Thomas Mayer. Diese Mäuse haben im Prinzip die gleiche Erkrankung wie Menschen mit dem IPEX-Syndrom. Das ist eine schwere Autoimmunerkrankung, die unbehandelt schon im frühen Kindesalter zum Tod führt. Der TWINCORE-Wissenschaftler hat beobachtet, dass die CD4-Antikörper auch direkt auf die T-Helferzellen wirken, also unabhängig von den Regulatorischen T-Zellen sind. Damit stehen für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen, bei denen die Regulatorischen T-Zellen blockiert sind oder ganz fehlen, neue Möglichkeiten offen. "Es wäre sogar denkbar, die Therapie mit CD4-Antikörpern mit einer Stärkung der Regulatorischen T-Zellen zu kombinieren", so der Immunologe. "Als nächstes müssen wir nun untersuchen, ob es möglich ist, durch eine solche Kombinationstherapie die Autoimmunerkrankung zu beherrschen, ohne die Infektabwehr zu unterdrücken", sagt Prof. Tim Sparwasser, Direktor des Instituts für Infektionsimmunologie am TWINCORE. Das hätte noch einen spannenden Nebeneffekt: Auch für Transplantationen wäre diese CD4-Antikörper Behandlung sehr interessant. Wenn gleichzeitig mit dem fremden transplantierten Organ über die CD4-Rezeptoren gezielt Toleranz für dieses fremde Gewebe beim Immunsystem erzeugt werden könnte, wäre es nicht länger nötig, nach Transplantationen das gesamte Immunsystem zu unterdrücken.
Publications:
(1) Mayer, C.T., Huntenburg, J., Nandan, A., Schmitt, E., Czeloth, N. and Sparwasser, T. (2013) CD4 blockade directly inhibits mouse and human CD4+ T cell functions independent of Foxp3+ Tregs. J Autoimmun (in press)
(2) Mayer, C.T., Tian, L., Hesse, C., Kühl, A.A., Swallow, M., Kruse, F., Thiele, M., Gershwin, M.E., Liston, A. and Sparwasser, T. (2013) Anti-CD4 treatment inhibits autoimmunity in scurfy mice through the attenuation of co-stimulatory signals. J Autoimmun (in press)
Figure: Dr. Christian Thomas Mayer
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Prof. Dr. Tim Sparwasser, <link _blank>tim.sparwasser(at)twincore.de
Tel: +49 (0)511-220027-201
Dr. Christian Thomas Mayer, <link>christian.mayer@twincore.de
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