Fallbeispiel: Mechanismen der Hepatitis-E-Virus-Replikation, Resistenz und chronischer Persistenz

Hepatitis-E-Virus ist eine der häufigsten Ursachen für akute Virushepatitis - weltweit mit geschätzten 20 Millionen Infektionen pro Jahr. Obwohl die Sterblichkeitsrate in der Allgemeinbevölkerung bei unter einem Prozent liegt, kann bei schwangeren Frauen eine Sterblichkeitsrate von bis zu 30 Prozent auftreten. Darüber hinaus ist die chronische Hepatitis E bei immungeschwächten Personen zunehmend zu einem signifikanten klinischen Problem geworden und möglicherweise zu Leberzirrhose und Leberversagen führen kann.

Die Behandlungsmöglichkeiten von plötzlich auftretenden und schweren Infektionen sind begrenzt. Ribavirin bleibt die Behandlung der Wahl, wenn die Infektion nicht von allein abklingt, sollte jedoch aufgrund möglicher Nebenwirkungen und drohender Resistenzentwicklung sorgfältig abgewogen werden. Daher untersuchen wir die Mechanismen der HEV-Replikation, der Resistenz und der Persistenz, um durch besseres Wissen zu einer verbesserten Kontrolle und Behandlung von HEV-Infektionen beizutragen.

In den letzten Jahren haben wir HEV-Zellkultursysteme etabliert und diese Zellkulturmodelle verwendet, um die Wirkung verschiedener Interferone gegen HEV zu untersuchen (Todt et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2016). Darüber hinaus konnten wir zum ersten Mal in Gewebekulturen zeigen, dass die HEV-Replikation nicht auf die Leber beschränkt ist und möglicherweise den gesamten viralen Lebenszyklus in neuronalen als auch humanen Plazenta-Zellen Geweben vervollständigt (Drave et al. Journal of Viral Hepatitis 2016, Knegendorf et al. Hepatology communication 2018).

Für die Ribavirin-Behandlung konnten wir zeigen, dass das Arzneimittel eine mutagene Wirkung auf das virale Genom ausübt. Das kann zu einer Viruseliminierung führen und auch zur Selektion von resistenten Varianten bei Menschen, die nicht mehr auf das Medikament ansprechen.
Schließlich konnten wir zeigen, dass die tiefe Sequenzierungstechnologie in Zukunft ein wertvolles Instrument zur Identifizierung von Kranken sein kann, bei denen das Risiko eines Therapieversagens besteht (Todt et al. Gut 2016: Es kann eine wichtige Komponente im klinischen Management von Menschen mit chronischer Hepatitis E und für personalisierte antivirale Strategien im Allgemeinen werden.

In Zukunft wollen wir neue antivirale Antikörper gegen HEV entwickeln und Wirtsfaktoren identifizieren, die für die HEV-Replikation erforderlich sind und neue potenzielle Angriffspunkte für Medikamente werden könnten. Darüber hinaus klären wir Mechanismen der Arzneimittelresistenz und der viralen Persistenz auf.

09. Februar 2018

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30. Mai 2016

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