Projekte Angeborene Immunität und Virale Evasion

DFG Sonderforschungsbereich 900 Chronische Infektionen: "Mikrobielle Persistenz und ihre Kontrolle", Projekt C8

Nach zellvermittelter Erkennung von virustypischen Mustern in infizierten Zellen gebildet, werden Interferone sezerniert, binden den Interferon-Rezeptor auf benachbarten Zellen und warnen diese vor einer bevorstehenden Virusinvasion. Diese Bindung induziert über einen spezifischen Signalweg die Synthese mehrerer Interferon-stimulierbarer Gene, den sogenannten ISGs („interferon-stimulated genes“). Unter den ISGs befinden sich viele antivirale Gene, welche unter anderem APOBEC3G, eine Deaminase, die das virale Genom hypermutiert oder Tetherin, welches die Abknospung infektiöser Viren verhindert, exprimieren.
Ein weiteres ISG ist lgals3bp, welches für das Glykoprotein 90K kodiert. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass 90K antivirale Eigenschaften besitzt. Genauer gesagt, reduziert 90K die Infektiösität neu gebildeter HI-Viren, indem es die virale Inkorporation der HIV-Hüllproteine verhindert (Lodermeyer et al., Retrovirology 2013). Ausgehend von Trunkationsmutanten des 90K-Proteins wird untersucht, welche Proteinregionen von 90K essentiell und ausreichend für seine antivirale Funktion sind. Gleichzeitig machen wir uns 90K-Proteine humanverwandter Spezies zunutze, die teilweise einen hohen Grad an Sequenzhomologie mit dem humanen Ortholog, jedoch keinen antiviralen Effekt aufweisen. Diese „natürlichen“ Varianten von 90K sind wertvolle Werkzeuge auf der Suche nach dem Wirkmechanismus und beleuchten außerdem den Grad der evolutionären Konservierung der antiviralen Funktionen von 90K (Lodermeyer et al., Journal of Virology 2018). Langfristiges Ziel ist es, einen neuen Angriffspunkt für eine anti-HIV-Therapie zu identifizieren.
SERINC5 reduziert die Infektiösität von HIV-1 Partikeln, indem es die Fusogenität des viralen Glykoproteins reduziert. Das akzessorische HIV-1 Protein Nef ist in der Lage, den antiviralen Effekt von SERINC5 auszuschalten. Mit Hilfe von T-Zell-Linien, in denen wir das serinc5-Gen über CRISPR/Cas9 mit der kodierenden Sequenz eines HA-Epitops ausgestattet haben, studieren wir grundlegende Charakteristika der SERINC5-Expression  und untersuchen, wie HIV-1 Nef das endogene SERINC5-Protein antagonisiert. Ein besseres Verständnis der SERINC5-vermittelten Restriktion hilft, besonders vulnerable Schritte des HIV-1-Replikationszyklus zu identifizieren, auf die dann therapeutisch abgezielt werden kann.